Sheldon和Leonard 是一对好朋友，他们的智商绝对高人一等，他们精通量子物理学理论，熟悉各领域问题。但是说到日常生活，这两个不修边幅的男孩就彻底没了脾气——生活中柴米油盐这些看似简单的事情，却让他们有迷失在太空里一样的感觉，他们所掌握的那些科学原理在这里根本没有用武之地。直到有一天，隔壁搬来一位美貌性感的女孩Penny ，顿时吸引了Leonard的目光。Penny是个梦想成为演员的女孩，但一直没有能成功，平时只能在快餐店打工，她个性开朗，待人友善，是位与Leonard、Sheldon截然不同的追求时尚的年轻人。最重要的是——她刚刚变成单身。
Leonard和Sheldon还有两个好朋友。自认为是花花公子的Howard Wolowitz，他称自是加州理工学院的“卡萨诺瓦“（1725-1798，意大利冒险家，以所写的包括他的许多风流韵事的《自传》而著称，后来该词被引申为“风流浪子，好色之徒“），能用六种语言泡妞，参与负责美国的火星探索计划（喜欢邀请看上的女孩去火星兜风，也因此在第二季引发一场事故，遗憾地与“火星生命发现者”的称号失之交臂），其实Howard不过是个喜欢拿一些过时的手段把妹的家伙，很多时候他的把妹手法都让对方感到恶心。
来自印度的Rajesh Koothrappali 患有严重的“与异性交往障碍症”，有异性在场的时候他就无法说话，只有在喝醉以后才能自在地与女孩交流。一个美女和四个科学阿宅的故事就这样在笑声中悄然开始上演。[1]
故事中的谢耳朵是名副其实的“室友终结者”，虽然有高达187的智商，但在社交方面却是白痴中的白痴，他的各种怪癖不断的为其他四名主角制造难题。莱纳德在四大宅男中算是最接近正常人的一个，他的好脾气让他能够和谢耳朵共居一室，还与佩妮发展出过一段恋情。金发美女佩妮一直梦想着要成为一个演员，但她和大部分追梦失败的女孩一样，在一家餐厅当女招待。霍华德自以为是一个浪漫多情讨人喜欢的人，看到漂亮的女人就忍不住要搭讪，但往往讨来的都是白眼。拉杰是一名印度移民，他患有“看到女孩就害羞得不能说话”综合症，酒精能够暂时缓解症状，但无法根治。
剧中，莱纳德和佩妮的恋情是一大主线。作为佩妮最矮最宅的男友，莱纳德一开始没有太多能吸引这个美女的地方，但一段时间之后，佩妮也逐渐的被宅化，慢慢的对四肢发达头脑简单的帅哥失去兴趣。高智商的谢耳朵几乎不与任何人深入交往，他与莱纳德制定了严格的室友法案，莱纳德虽然无法忍受他不同常人的思维模式，但很多时候也不得不迁就他。霍华德和拉杰是故事中的一对好朋友，虽然都很讨厌谢耳朵，但由于和莱纳德关系不错所以不得不接受谢耳朵的折磨
